Клинические исследования: эффективность и безопасность Келикса в терапии раковых заболеваний

Первый противоопухолевый препарат был создан не так уж давно, около 70 лет назад. Примерно в 80-х годах ХХ века были разработаны успешные режимы лекарственной терапии, которые до сих пор входят в стандарты лечения. И это притом, что 40–60 лет назад у онкологов не было современной системы фармакологических исследований, а значит, и точных представлений о том, как именно действуют противоопухолевые средства.

За последние десятилетия арсенал противораковых лекарств значительно пополнился: сейчас в распоряжении онкологов есть около 90 различных препаратов. Появились лекарства с принципиально новым механизмом действия, например, препараты для иммунотерапии, эндокринотерапии, таргетные средства. Из инновационных и классических препаратов составляется большое количество эффективных вариантов комбинированной терапии — только для рака молочной железы (РМЖ) утверждено около 50 лекарственных сочетаний.

Ключевую роль в развитии методов борьбы с онкологией сыграла разработка строгой методологии клинических исследований.

Важность клинических исследований в сфере медицины и лечения рака

Рис.1 Анализ эффективности

Современная процедура медицинских исследований это многоступенчатый, постоянно усложняющийся механизм проверки лекарств, их сочетаний, способов введения. Жёсткий регламент проведения клинических испытаний имеет определённую цель — защита пациентов от применения методик и препаратов с недоказанной эффективностью и безопасностью.

Процесс разработки новых противоопухолевых препаратов состоит из нескольких этапов:

• научный поиск — изучение того или иного типа опухолей, лабораторные исследования, выбор мишеней для терапии, подбор препаратов, дозировок, комбинаций, схемы введения;
• ранние клинические испытания — I и II фазы исследований позволяют убедиться, что лекарство работает на людях и безопасно для пациентов;
• поздние клинические испытания — III фаза клинических испытаний: сравнение препарата со стандартным лечением в основной и контрольной группах;
• регистрация новых лекарств — проверка лекарства (методики) и сопроводительной документации на соответствие регуляторным нормам, оптимизация клинического применения.

С момента выявления или создания вещества, обладающего противоопухолевой активностью, до его появления на фармакологическом рынке проходит 5–10 лет. Всё это время проводятся доклинические и клинические исследования.

Лекарство с недостаточной доказательной базой невозможно зарегистрировать и выпустить в продажу. Более того, авторитетные научные журналы, которые дорожат своей репутацией, отказываются публиковать результаты сомнительных исследований.

План или описание клинических исследований называют «дизайном». Дизайн КИ должен строго соответствовать различным регуляторным нормам — всевозможным стандартам и инструкциям по гармонизации и оптимизации исследований. Эти нормы гарантируют потребителям (государству, врачам, пациентам) чистоту проведения исследований и высокую точность результатов.

Келикс (Caelyx) — противоопухолевый препарат с низкой токсичностью

Рис.2 Лекарственные препараты

Препарат, зарегистрированный под торговым названием «Келикс», представляет собой лекарственное соединение на основе доксорубицина, активного противоопухолевого вещества.

Доксорубицин: эффективное лекарство из 1960-х годов ХХ века

Рис.3 Доксорубицин

Доксорубицин относится к группе антрациклиновых антибиотиков для химиотерапии. Эти вещества широко применяются при злокачественных опухолях различного происхождения: рак молочной и щитовидной желез, нейробластома, различные виды сарком и лимфом.

Доксорубицин — базовый препарат для многих лекарственных комбинаций с высокой эффективностью.

Проверенный временем антрациклин используется в качестве стандарта для сравнения эффективности и безопасности новых противораковых лекарств. В форме порошка для инъекций вещество включено в список ЖНВЛС.

Однако у доксорубина есть серьёзные недостатки. Это ряд побочных эффектов, которые могут потребовать снижения дозировки или полной отмены лекарства. Основная проблема, связанная с продолжительным приёмом доксорубицина и являющаяся абсолютным показанием к отмене препарата — кумулятивная (накопительная) кардиотоксичность. Среди частых побочных эффектов отмечены сердечная недостаточность, кардиомиопатия, тромбоцитопения.

Кроме того, доксорубицин отличается коротким временем полувыведения (снижением концентрации, потерей лечебных свойств). При внутривенном введении препарат быстро исчезает из крови, концентрируется в почках, селезёнке, лёгких, миокарде. Метаболизируется в печени в течение часа.

Келикс: улучшенная форма классического лекарственного средства

Название препарата, Caelyx, созвучно слову «calyx», которое в переводе с латыни означает «цветочная чашечка», то есть, внешний защитный слой для нежных внутренних частей цветка. Этот образ точно отражает молекулярную структуру препарата.

Келикс представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина. Особые свойства и характеристики препарата обусловлены его уникальной молекулярной структурой. Действующее вещество, то есть, доксорубицин, помещён в капсулы липосом (сферических пузырьков из жироподобных веществ). К поверхности каждой липосомы присоединены молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ), который создаёт защитную оболочку и предотвращает преждевременное разрушение лекарственной молекулы.

Усовершенствованная форма лекарственного средства обладает улучшенными фармакокинетическими характеристиками:

• уменьшение неспецифического распределения доксорубицина в здоровых тканях;
• избирательное накопление действующего вещества в опухолевых клетках;
• снижение пиковой концентрации препарата в плазме крови пациента (этот фактор является основной причиной высокого токсического действия доксорубицина);
• долгая циркуляция активного вещества в сыворотке крови и значительно увеличенный период полувыведения — до 72 часов;
• высокая способность проникновения в опухоль — благодаря небольшим размерам липосомы легко проходят сквозь стенки капилляров, питающих опухоль;
• таргетная доставка активного вещества к цели — разрушение липосом и высвобождение активного вещества происходит только после проникновения лекарства в клетки опухоли.

Таким образом, препарат «Келикс» сочетает высокую терапевтическую эффективность и низкий уровень токсичности.

Результаты клинических исследований препарата Caelyx

Рис.4 Исследование

Результаты клинических исследований Келикса при различных онкологических заболеваниях продемонстрировали широкие перспективы применения лекарства. В данный момент в научном сообществе обсуждается возможность расширения списка показаний к применению Келикса.

Клинические исследования I и II фазы: уровень безопасности препарата

Минимальная кардиотоксичность отмечена при дозах Келикса от 500 до 1450 мг/м² (средняя доза 654 мг/м²). Для сравнения: кумулятивная доза доксорубицина, приводящая к появлению кардиотоксического эффекта, составляет около 450 мг/м². Биопсия миокарда, выполненная после суммарных доз Келикса в 490–1320 мг/м², не выявила морфологических признаков (изменений), которые обычно возникают в результате кардиотоксического воздействия. 

Изменение количество фракции выброса (объёма крови) из левого желудочка в аорту составило:

• у 1% испытуемых, которые ранее не получали антрациклины, в том числе, доксорубицин;
• у 7% пациентов, которым уже назначалась химиотерапия на основе доксорубицина.

Специфический побочный эффект Келикса — кожная токсичность. Проявляется в виде стоматитов, мукозитов, воспалений и высыпаний на коже. Риск развития этих осложнений снижается, если недельная доза Келикса не превышает 12,5 мг/м².

Сравнительные данные по токсичности доксорубицина и ПЛД (пегилированного липосомального доксорубицина).

ПРИЗНАК	ДОКСОРУБИЦИН	ПЛД
химические ожоги при введении подкожно	+++	–/+
инфузионные реакции	–	зависит от скорости введения
тошнота/рвота	++	+/–
стоматит (мукозит)	++	++
миелосупрессия (угнетение тромбоцитов и лейкоцитов)	+++	+
кожные реакции (ладонно-подошвенный синдром)	–	+
алопеция	+++	+
кардиотоксичность	+++	+/–

Применение при раке молочной железы

Доксорубицин занимает ведущие позиции как в лечении ранних стадий РМЖ, так и метастатического рака молочной железы (мРМЖ).

Кардиотоксичность — лимитирующий фактор применения доксорубицина, в связи с чем его общая доза при РМЖ ограничивается 450–500 мг/м². Этого не всегда достаточно для достижения выраженного терапевтического эффекта. Повторное назначение противоопухолевых антибиотиков при рецидиве также приводит к быстрому достижению кумулятивной дозы и может вызвать сердечную недостаточность.

Терапия 1 линии препаратом «Келикс» при диссеминированном РМЖ.

Диссеминированный рак — это генерализованная форма заболевания, с образованием метастазов в отдалённых от очага тканях и органах.

Эффективность и безопасность монотерапии Келиксом (в сравнении с монотерапией традиционным доксорубицином) в 1-й линии терапии проверена в рамках рандомизированного исследования III фазы.

В исследовании приняли участие 509 пациенток, которые ранее не получали лечения по поводу метастатического РМЖ. Один из основных критериев включения в исследование — удовлетворительная функция сердца. После рандомизации одна группа получала Келикс в дозировке 50 мг/м² каждые 4 недели. Другая группа каждые 3 недели получала 60 мг/м² доксорубицина.

Вывод по итогам исследования: эффективность Келикса не уступает эффективности доксорубицина. При этом больные подвергались меньшей лекарственной нагрузке.

Частота развития нежелательных реакций и побочных эффектов у пациентов, получавших Келикс, оказалась значительно ниже:

• тошнота: 37% против 53% при доксорубицине;
• рвота: 19% против 31%;
• нейтропения (повреждение клеток костного мозга): 4% против 10%;
• алопеция: 20% против 66%;
• ладонно-подошвенный синдром, характерный для Келикса: у 17% пациенток зарегистрирована III степень, ни одного случая IV степени.

Важно отметить, что по сравнению с использованием доксорубицина лечение Келиксом показало значительно более низкую частоту развития кардиотоксичности. Доксорубицин — 18,8%, Келикс — 3,9%. При этом у многих пациентов из группы доксорубицина отмечались клинические проявления сердечной недостаточности. А у всех больных, получавших ПЛД, кардиотоксичность протекала бессимптомно и выявлялась только путём лабораторных исследований.

Эффективность Келикса во 2 и 3 линии химиотерапии мРМЖ, устойчивого к таксанам и антрациклинам.

Цель рандомизированного исследования III фазы — определение непосредственной эффективности препарата, а также установление времени до начала повторного прогрессирования болезни.

В группу Келикса входила 301 пациентка, все больные получали 50 мг/м² препарата каждые 4 недели. Контрольная группа получала сложную терапию:

• винорелбин 30 мг/м² еженедельно;
• или митомицин 10 мг/м² на 1 и 28 дни;
• винбластин 5 мг/м² в первые два цикла терапии (на 1, 14, 28, 42 день);
• с третьего цикла: митомицин — 10 мг/м² в первый день цикла, винбластин — 5 мг/м² в 1 и 21 дни.

Время до прогрессирования в группе Келикса составило 2,9 месяца, в контрольной группе — 2,5 месяца. При этом дополнительный анализ показал, что у пациентов, которые ранее не получали антрациклины, время до прогрессирования на фоне липосомного антибиотика увеличивается до 5,8 месяцев. Показатели общей выживаемости у Келикса тоже лучше: 10,4 месяцев против 9 месяцев в контрольной группе.

Полученные данные продемонстрировали активность Келикса при монотерапии и послужили основанием для изучения препарата в комбинациях с другими цитостатическими средствами.

Результаты комбинированной терапии РМЖ — Келикс плюс другие противоопухолевые препараты:

• с циклофосфаном: полная ремиссия — 4%, частичная ремиссия — 34%, длительная стабилизация состояния — 32% больных;
• с таксанами: большое количество различных исследований показывают, что в среднем для 1 линии лечения общий эффект составил 75%, для 2 и 3 линии около 40%;
• с трастузумабом: общий эффект 55% у всех пациенток, 65% у больных, которые ранее не получали антрациклины; кардиотоксичность 10% против 28% для комбинаций с доксорубицином;
• с гемцитабином в качестве 2 линии лечения: частичная ремиссия — 45% больных, стабилизация состояния — 38%; кардиотоксичности не отмечено.

Caelyx при раке яичников

Стандартом 1 линии лечения РЯ являются платиносодержащие режимы химиотерапии. Выбор препаратов для проведения 2 линии терапии основан на уровне чувствительности к платиносодержащим препаратам. Платиночувствительным больным повторно назначают препараты платины. Платинорезистентным (невосприимчивым) пациенткам показаны схемы терапии на основе доксорубицина, винорелбина, топотекана.

Обычная частота эффекта 2 линии лечения перечисленными препаратами у платинорезистентных больных не превышает 27%. В исследовании II фазы эффективность Келикса у пациентов с рецидивом составила 26%, медиана времени до прогрессирования — 6 месяцев. Другие исследования демонстрируют схожий результат: эффективность Келикса при повторном лечении РЯ сопоставима с эффективностью классических противоопухолевых средств. Однако тяжёлые побочные эффекты при назначении Келикса отмечались значительно реже. А это означает, что Келикс позволяет повысить качество жизни пациентов без ущерба для эффективности лечения.

Келикс в лечении лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом.

Комбинированные схемы химиотерапии с использованием доксорубицина — стандартная схема лечения при многих разновидностях лимфом. Однако лимфомы часто диагностируются у людей старше 60 лет, а пожилой возраст значительно ограничивает лечение химиотерапией в целом и доксорубицином в частности.

Исследования, посвящённые изучению преимуществ липосомальных антрациклинов, проводились в Греции, Испании и других европейских странах.

В 1998 году было проведено первое проспективное исследование II фазы по оценке эффективности пегилированного липосомального доксорубицина для пожилых людей. Средний возраст пациентов с  диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой составил 74 года. Исследователи заменили традиционный доксорубицин на Caelyx в дозировке 30 мг/м² на первый день трёхнедельного цикла. Плюс циклофосфан и винкристин. На первый-пятый дни цикла больные получали также преднизолон.

Результаты исследования:

• объективный ответ на лечение отмечен у 64% пациентов, из них 15% частичной и 49% полной ремиссии;
• ни одного случая кардиотоксичности зафиксировано не было;
• из серьёзных побочных эффектов у половины больных была отмечена нейтропения, другие тяжёлые реакции практически не появлялись или были непродолжительными.

В другом пилотном исследовании сходного дизайна в протокол были включены семь пациентов с агрессивной НХЛ. Медианный возраст больных — 75 лет. Улучшения зафиксированы у всех участников исследования. В пяти случаях была достигнута полная ремиссия. У трёх пациентов ремиссия продолжалась всё время наблюдений после лечения Келиксом, от 42 до 61 месяца. Случаев кардиотоксичности не зафиксировано.

Подведём итог: доказана ли эффективность и безопасность препарата «Келикс» (Caelyx)?

Рис.5 Лекарственный препарат

В данный момент противоопухолевый антибиотик «Келикс» включён в стандарты лечения следующих заболеваний:

• метастатический рак молочной железы, при неэффективности терапии таксанами и наличии показаний к лечению антрациклинами;
• распространённый рак яичников при нечувствительности к платиносодержащим препаратам;
• прогрессирующая множественная миелома (как препарат 2 линии химиотерапии);
• не поддающаяся местному лечению СПИД-ассоциированная саркома Капоши с обширными поражениями кожи, слизистых оболочек и висцеральных органов.

Безопасность и хорошая переносимость препарата безоговорочно доказана многочисленными исследованиями. 

Продолжается изучение перспектив применения Келикса при рецидивах рака яичников. Уточняется значимость липосомального доксорубицина в 1 линии терапии РЯ. Пилотные исследования об эффективности Келикса при лечении лимфом дали многообещающие результаты, но требуют дальнейшего подтверждения.

Увеличение общей выживаемости, благоприятный профиль токсичности и удобный режим введения позволяют рассматривать Келикс как препарат выбора для многих категорий пациентов. Но возможности липосомального антибиотика изучены не до конца. Будущие исследования наверняка откроют перед онкологами новые области и методы применения инновационного препарата Caelyx.